靶向细胞程序性死亡治疗获得性感音神经性耳聋: 铁死亡、坏死性凋亡、焦亡 Targeting Programmed Cell Death in Acquired Sensorineural Hearing Loss: Ferroptosis, Necroptosis, and Pyroptosis 张莎莎1,2 • 李贺8 • 徐磊7 • 丁小琼1 • 柴人杰1,2,3,4,5,6 1数字医学国家重点实验室，中大医院耳鼻喉头颈外科，生命科学与技术学院，生命健康高等研究院，江苏省生物医药研究重点实验室，东南大学，南京 210096，中国 2东南大学深圳研究院，深圳 518063，中国 3南通大学神经再生协同创新中心，南通 226001，中国 4北京理工大学生命科学学院航天中心医院神经科，北京 100081，中国 5四川省人民医院耳鼻喉头颈外科，电子科技大学医学院，成都 610072，中国 6中国科学院干细胞再生研究所，北京 100081，中国 7山东省耳鼻喉医院耳鼻喉头颈外科，山东大学，济南 250022，中国 8温州医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科，温州 325000，中国 第一作者：张莎莎 通讯作者：柴人杰、张莎莎、丁小琼、徐磊、李贺 感音神经性耳聋（Sensorineural hearing loss，SNHL）是最常见的耳聋类型，主要由耳蜗毛细胞（Hair cells，HCs）和螺旋神经节神经元（Spiral ganglion neurons，SGNs）的损伤或缺失引起。许多环境和生理因素已被证明能够导致获得性感音神经性耳聋，如耳毒性药物、噪声暴露、老龄、感染和疾病等。 一些程序性细胞死亡（Programmed cell death，PCD）通路已被报道与感音神经性耳聋有关，包括细胞凋亡（Apoptosis），尤其是近期报道的一些新的程序性细胞死亡通路，如铁死亡（Ferroptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、焦亡（Pyroptosis）。本文就这些新的程序性细胞死亡通路及其在感音神经性耳聋中的作用和机制进行综述，总结了靶向这三种细胞程序性死亡的药物在减缓感音神经性耳聋方面的作用，提出了未来可能的研究方向和思路。 铁死亡是一种铁离子依赖的细胞死亡通路，主要由于过度的脂质过氧化导致。目前的研究报道显示，铁死亡在顺铂、新霉素、噪声暴露、老龄等多种因素导致的感音神经性耳聋中均发挥重要作用。经典的GPX4抗氧化系统在顺铂能够一定程度上抑制顺铂导致的毛细胞和螺旋神经元死亡。 坏死性凋亡由细胞内外的多种因素刺激肿瘤坏死因子（TNF）受体家族蛋白和Toll样受体（TLR）导致，其主要由MLKL蛋白介导，MLKL被RIPK3蛋白磷酸化，导致膜孔形成、膜破裂和细胞内物质释放。目前报道显示，坏死性凋亡在顺铂、氨基糖苷类抗生素、乌苯苷、噪声暴露等多种因素导致的感音神经性耳聋中均发挥重要作用，主要是由于经典的RIPK1-RIPK3-MLKL坏死性凋亡通路激活而导致毛细胞和螺旋神经元缺失或死亡。 焦亡由GSDM蛋白家族介导，包括经典和非经典的焦亡途径，细胞主要表现为肿胀、膜穿孔和炎性因子释放。目前的报道显示，由NLRP3 炎性体（Inflammasome）导致的焦亡在噪声暴露、老龄、顺铂、卡那霉素等多种因素导致的感音神经性耳聋中均发挥重要作用。主要由于NLRP3、Caspase-1的激活切割并激活GSDMD，导致炎症因子IL-1β和 IL-18的释放而导致的。也有报道显示Caspase-3/GSDME通路在感音神经性耳聋中也发挥一定作用。 本文中也总结了目前已报道的多种靶向这三种程序性细胞死亡通路的药物，并总结了其在缓解感音神经性耳聋方面的效果及机制，旨在通过靶向程序性细胞死亡通路为感音神经性耳聋的治疗提供新的思路和潜在的治疗策略。 图1 程序性细胞死亡导致感音神经性耳聋。感音神经性耳聋（Sensorineural hearing loss，SNHL）是最常见的耳聋类型，主要由耳蜗毛细胞（Hair cells，HCs）和螺旋神经节神经元（Spiral ganglion neurons，SGNs）的损伤或缺失引起。许多环境和生理因素已被证明能够导致获得性感音神经性耳聋，如耳毒性药物（Ototoxic drugs）、噪声暴露（Noise exposure）、老龄（Aging）、感染和疾病等。一些程序性细胞死亡（Programmed cell death，PCD）通路已被报道与感音神经性耳聋有关，包括细胞凋亡（Apoptosis），尤其是近期报道的一些新的程序性细胞死亡通路，如铁死亡（Ferroptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、焦亡（Pyroptosis）。 关键词：感音神经性耳聋；程序性细胞死亡；铁死亡；坏死性凋亡；焦亡
转载：神经科学通报
