罗雄剑课题组大合影

团队介绍：

罗剑教授为高研院精神疾病功能基因组学课题组负责人，博士生导师。入选国家海外高层次引进人才并获基金委优秀青年科学基金支持，担任英国医学研究理事会（MRC）精神分裂症和抑郁症基金评审专家，并任BMC Psychiatry的副主编。课题组长期致力于精神疾病的遗传基础和致病机理研究，利用全基因组范围内的关联研究（GWAS），结合生物信息学、功能基因组学及神经生物学等，从分子、细胞、模式动物及人类等多个层次探究重要精神疾病易感基因的功能及其作用机制。课题组主要研究目标是阐明精神疾病的遗传机制和致病机理，为精神疾病诊疗提供重要的分子标志物及干预靶点。课题组目前在Nature Human Behaviour（3篇）、Brain （3篇）、Molecular Psychiatry （5篇）、Biological Psychiatry、Nature Communications、Genome Medicine、 Advanced Science等国际知名期刊发表SCI论文50余篇。研究成果三度被Faculty of 1000推荐。担任英国医学研究理事会（MRC）精神分裂症和抑郁症基金评审专家，任BMC Psychiatry的Associate Editor。

师资队伍：

课题组负责人：罗雄剑教授，

邮箱：101013228@seu.edu.cn

办公地点：高研院八角楼202

博士后：李一凡、龚道华、戴珊珊

博士：党兴伦、刘艺星、母昌概

硕士：王丹妮、王秀、周思全、楼雯琪、刘畅、李明娜

研究方向：

目前研究方向主要集中在：

1.精神疾病遗传学和功能基因组学；

2.精神疾病动物模型建立及致病机理研究；

3.精神疾病潜在治疗靶标和抗精神疾病药物研究。

科研进展：

精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）是一种复杂而严重的精神疾病，影响了全球约1%的人口。精神分裂症的临床症状主要包括阳性症状（如幻觉和妄想）、阴性症状（如情感淡漠）和认知功能障碍。由于其低发病年龄、高复发率和自杀率等特点，精神分裂症给全球带来了巨大的社会经济负担。尽管经过多年的研究，我们对精神分裂症的病因和发病机理仍知之甚少。双生子研究发现，精神分裂症遗传力高达80%，表明遗传因素在其发病中起主要作用。近年来，通过利用大样本队列，人们对精神分裂症的遗传基础进行了深入探索，发现了系列与疾病发生风险显著相关的基因组区域，极大地促进了我们对精神分裂症遗传基础的认识。然而，精神分裂症的遗传研究仍面临重要挑战。首先，目前绝大部分的遗传学发现来自于欧美人群，考虑到欧美人群和中国人群在遗传结构和群体历史等方面存在差异，基于欧美人群发现的风险基因组区域是否在中国人群中与精神分裂症相关目前仍不清楚。其次，由于风险基因组区域往往包含众多高度连锁的变异和基因，如何从中鉴定风险基因是当前领域内研究的重点和难点。此外，如何将遗传学发现应用于疾病的治疗目前仍面临诸多困难。这些挑战阻碍了将遗传学发现转化为疾病生物学机制和疾病的治疗靶点开发。

 2025年1月3日，东南大学生命健康高等研究院/附属中大医院的罗雄剑课题组和浙江大学李涛教授、武汉大学人民医院刘忠纯教授和西安交通大学第一附属医院马现仓教授合作，在Nature Human Behavior杂志在线发表了题为Gene-level analysis reveals the genetic aetiology and therapeutic targets of schizophrenia的研究文章。该工作不仅深入研究了中国人群中与精神分裂症相关的风险变异和基因，揭示了跨种族基因组学研究在揭示精神分裂症遗传基础方面的巨大潜力，同时也为疾病的致病机理研究和治疗靶点研发奠定了坚实基础。

在该研究工作中，罗雄剑团队与国内多家知名医院及精神卫生中心紧密合作，经过十余年的努力，收集了6,741例病例和9,030例对照样本。基于这一人群队列，研究人员首先开展了全基因组关联研究（GWAS），发现2个与精神分裂症显著相关的风险基因组区域（位于UTRN和OSBP2基因附近）。在此基础上，通过进一步整合已发表的东亚人群（主要为中国人群）遗传学结果，研究人员开展了目前最大规模的东亚人群GWAS（共纳入了29,519例病例和44,392例对照），鉴定到23个与精神分裂症显著相关的风险基因组区域（其中2个为本研究新发现）。值得注意的是，在这23个精神分裂症风险基因组区域中，10个风险区域为东亚人群特异（即这些区域仅在东亚人群中与疾病显著相关，而在欧美人群不相关），表明东亚人群和欧美人群的精神分裂症遗传基础存在明显差异（图1）。随后，研究人员通过整合东亚、欧美人群及非洲人群等数据，开展了多种族全基因组关联荟萃分析（纳入96,806例病例和492,818例对照），新发现了61个与精神分裂症显著相关的风险基因组区域。

图1.上半部分和下半部分分别为东亚人群和欧美人群中的精神分裂症全基因组关联结果，红色（向上）和黑色（向下）三角形表示只在东亚人群中与疾病显著相关，在欧美人群中与疾病不相关的基因组区域。

为了进一步从风险基因组区域鉴定重要风险基因，研究团队在大规模遗传学研究的基础上，开展了一系列后基因组学（Post-GWAS）研究，包括精细定位（fine-mapping）、功能基因组学（functional genomics）、表达数量性状基因座分析、全转录组关联研究（TWAS）、全蛋白质组关联研究（PWAS）和孟德尔随机化分析（MR）等，并鉴定到系列重要的候选基因。随后，研究人员利用Post-GWAS证据对这些风险基因进行排序，发现ACE、CNNM2、OGFOD2、SNAP91和ABCB9等基因受到众多层面证据的支持，表明这些基因是重要的精神分裂症风险基因（图2）。

图2.本研究鉴定到的重要精神分裂症风险基因（仅展示了至少有六种证据支持的候选基因及其证据来源）。图中每一列代表一种类型的支持证据，纳入包括GWAS、精细定位、功能基因组学、表达数量性状基因座分析、全转录组关联研究、全蛋白质组关联研究、共定位分析、孟德尔随机化分析和PoPS基因优先排序等十种证据对风险基因进行优先排序。

最后，为了探索遗传学发现是否能够服务于疾病的治疗，研究人员开展了遗传学指导下的潜在干预靶点发掘研究，并发现部分风险蛋白质，包括ACE、CA14、MAPK3和MAPT等可能是潜在的治疗靶点。这些发现不仅为进一步解析精神分裂症的病理机制提供了重要候选基因，同时也为疾病的治疗提供了重要的潜在干预靶点。

代表性论文：

(1) Xinglun Dang; Zhaowei Teng; Yongfeng Yang; Wenqiang Li; Jiewei Liu; Li Hui; Dongsheng Zhou; Daohua Gong; Shan-Shan Dai; Yifan Li; Xingxing Li; Luxian Lv; Yong Zeng; Yonggui Yuan; Xiancang Ma; Zhongchun Liu; Tao Li; Xiong-Jian Luo ; Gene-level analysis reveals the genetic aetiology and therapeutic targets ofschizophrenia, Nature Human Behaviour, 2025 (期期刊刊论文) ( 本人标注: 共同通讯作者 )

(2) Changgai Mu; Xinglun Dang; Xiong-Jian Luo ; Mendelian randomization analyses reveal causal relationships between brain functional networks and risk of psychiatric disorders, NatureHuman Behaviour, 2024, 8(7): 1417-1428 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(3) Yifan Li; Changguo Ma; Wenqiang Li; Yongfeng Yang; Xiaoyan Li; Jiewei Liu; Junyang Wang; Shiwu Li; Yixing Liu; Kaiqin Li; Jiao Li; Di Huang; Rui Chen; Luxian Lv; Ming Li; Xiong-Jian Luo ;A missense variant in NDUFA6 confers schizophrenia risk by affecting YY1 binding and NAGA expression, Molecular Psychiatry, 2021, 26(11): 6896-6911 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(4) Junyang Wang; Jiewei Liu; Shiwu Li; Xiaoyan Li; Jinfeng Yang; Xinglun Dang; Changgai Mu;Yifan Li; Kaiqin Li; Jiao Li; Rui Chen; Yixing Liu; Di Huang; Zhijun Zhang; Xiong-Jian Luo ;Genetic regulatory and biological implications of the 10q24.32 schizophrenia risk locus, Brain,2023, 146(4): 1403-1419 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(5) Jiewei Liu; Xiaoyan Li; Xiong-Jian Luo ; Proteome-wide association study provides insights into the genetic component of protein abundance in psychiatric disorders,Biological Psychiatry, 2021, 90(11): 781-789 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(5) Wenqiang Li; Rui Chen; Laipeng Feng; Xinglun Dang; Jiewei Liu; Tengfei Chen; Jinfeng Yang; Xi Su; Luxian Lv; Tao Li; Zhijun Zhang; Xiong-Jian Luo ;Genome-wide meta-analysis, functional genomics and integrative analyses implicate new risk genes and therapeutic targets for anxiety disorders, Nature HumanBehaviour, 2024, 8(2): 361-379 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(6) Shiwu Li; Jiao Li; Jiewei Liu; Junyang Wang; Xiaoyan Li; Yongxia Huo; Yifan Li; Yixing Liu; Ming Li; Xiao Xiao; Xiong-Jian Luo ; Regulatory variants at 2q33.1 confer schizophrenia risk by modulating distal gene TYW5 expression, Brain, 2022, 145(2): 770-786 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(7) Junyang Wang; Shiwu Li; Xiaoyan Li; Jiewei Liu; Jinfeng Yang; Yifan Li; Wenqiang Li; Yongfeng Yang; Jiao Li; Rui Chen; Kaiqin Li; Di Huang; Yixing Liu; Luxian Lv; Ming Li; Xiao Xiao;Xiong-Jian Luo ; Functional variant rs2270363 on 16p13.3 confers schizophrenia risk by regulating NMRAL1, Brain, 2022, 145(7): 2569-2585 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(8) Rui Chen; Zhihui Yang; Jiewei Liu; Xin Cai; Yongxia Huo; Zhijun Zhang; Ming Li; Hong Chang; Xiong-Jian Luo ; Functional genomic analysis delineates regulatory mechanisms of GWASidentified bipolar disorder risk variants, Genome Medicine, 2022, 14(1): 53 (期刊论文) ( 本 人标注: 共同通讯作者 )

(9) Yifan Li; Changguo Ma; Shiwu Li; Junyang Wang; Wenqiang Li; Yongfeng Yang; Xiaoyan Li; Jiewei Liu; Jinfeng Yang; Yixing Liu; Kaiqin Li; Jiao Li; Di Huang; Rui Chen; Luxian Lv; Xiao Xiao; Ming Li; Xiong-Jian Luo ; Regulatory variant rs2535629 in ITIH3 intron confers schizophrenia risk by regulating CTCF binding and SFMBT1 expression, Advanced Science, 2022, 9(6): e2104786 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(10) Wenqiang Li; Luxian Lv; Xiong-Jian Luo ; In vivo study sheds new light on the dendritic spine pathology hypothesis of schizophrenia, Molecular Psychiatry, 2022, 27(4): 1866-1868 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(11) Yifan Li; Shiwu Li; Jiewei Liu; Yongxia Huo; Xiong-Jian Luo ; The schizophrenia susceptibility gene NAGA regulates dendritic spine density: further evidence for the dendritic spine pathology of schizophrenia, Molecular Psychiatry, 2021, 26(12): 7102-7104 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(12) Shiwu Li; Yifan Li; Xiaoyan Li; Jiewei Liu; Yongxia Huo; Junyang Wang; Zhongchun Liu; Ming Li; Xiong-Jian Luo ; Regulatory mechanisms of major depressive disorder risk variants, Molecular Psychiatry, 2020, 25(9): 1926-1945 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(13) Yongxia Huo; Shiwu Li; Jiewei Liu; Xiaoyan Li; Xiong-Jian Luo ; Functional genomics reveal gene regulatory mechanisms underlying schizophrenia risk, Nature Communications, 2019, 10:670 (期刊论文) ( 本人标注: 唯一通讯作者 )

(14) Cuiping Yang; Xiaoyan Li; Yong Wu; Qiushuo Shen; Yong Zeng; Qiuxia Xiong; Mengping Wei; Chunhui Chen; Jiewei Liu; Yongxia Huo; Kaiqin Li; Gui Xue; Yonggang Yao; Chen Zhang; Ming Li;Yongbin Chen; Xiong-Jian Luo ;Comprehensive integrative analyses identify GLT8D1 and CSNK2B as schizophrenia risk genes, Nature Communications, 2018, 9: 838 (期刊论文) ( 本人标注: 共同通讯作者 )